Câu chuyện với thể loại học đường/hành động/tưởng tượng của Strike the Blood bắt đầu với Kojo Akatsuki (lồng tiếng bởi Yoshimasa Hosoya trong anime trước đó), một cậu bé được coi là “thuỷ tổ đời thứ tư” – một ma cà rồng mạnh nhất trên thế giới, tưởng như chỉ tồn tại trong truyền thuyết. Trong vùng đặc quyền của quỷ – Itogamijima, một cô gái tên là Yukina Himeragi ( Risa Taneda ) được giao nhiệm vụ canh chừng ma cà rồng và nếu cần, bắn hạ cậu ấy.